本季中，物理学家们的情感生活全面升级。谢尔顿遇到了与自己智力相当的女科学家艾米，虽然这段“约会”看起来更像学术交流，但谢尔顿第一次感到“心动”。莱纳德与普莉娅的异地恋充满波折，拉杰什的选择性缄默症在酒精作用下不断制造笑料。最大的看点是霍华德终于被选中去国际空间站执行任务，从妈宝男到宇航员的蜕变既滑稽又感人。本季最后一集，四位宅男在屋顶用望远镜看霍华德升空的火箭，谢尔顿罕见地主动握住了艾米的手，说：“也许我需要将人际关系纳入我的研究范畴。”
谢尔顿开始尝试“约会”，而霍华德终于要上太空了。
第四季是角色成长的转折点，笑点依然密集但对白开始有了温度。艾米的加入堪称神来之笔，她和谢尔顿的互动成了全剧新的灵魂。
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